Eli Lilly의 코로나 항체치료제 (LY-CoV555)에 대한 이해: 항체치료제는 효과가 없는 것일까요?
한가한 성탄절 저녁이지만 코로나가 핫하니까, 뉴스에도 소식이 올라오네요.
백신이 너무나도 큰 이슈이다 보니 치료제에 대해서는 아직 이야기가 많이 나오질 못하고 있는데..
마침 뉴스를 읽던 중에 아래와 같은 기사가 떴으니, 겸사겸사 Eli Lilly (일라이 릴리, 이하 '릴리')의 항체치료제에 대해 간단히 포스팅 해볼까 합니다.
1. Eli Lilly에서 개발하고 있는 치료제의 종류는?
현재 릴리에서 개발하고 있는 파이프는 2종 (Baricitinib과 Bamlanivimab).
| 상품명 | 성분명 | 개발명 | 종류 |
| Olumiant | Baricitinib | LY3009104 | JAK1/2 Inhibitor이자 TNF antagonist로 류마티스 치료제로서 승인 |
| N/A | Bamlanivimab | LY-CoV555 | 코로나바이러스의 스파이크단백질을 타겟으로 하는 항체치료제 |
Baricitinib은 기존에 류머티스 관절염 치료를 위해 승인된 물질이, 코로나바이러스 치료에도 효과가 있는지 확인하고자 하는 목적이므로 (렘데시비르와 유사), 본 포스팅에서는 자세한 내용에 대한 기술은 제외.
위에 기사에 관련된 치료제는 캐나다 생명공학 업체 엡셀레라와 공동개발 중인 항체치료제, Bamlanivimab이다.
▶ 두 파이프라인에 대한 릴리사의 최신 업데이트는 이곳에서 확인할 수 있으니 참고 :)
2. Bamlanivimab (LY-CoV555)이 몸에서 어떻게 작용하는가? - 항체치료제란?
바이러스 표면에 돌기처럼 돋아있는 스파이크 단백질에 결합할 수 있는 항체치료제이다.
보통 항체치료제는 한 종류의 항원 결정기에만 결합하기 때문에, 화학적 치료에 비해 부작용의 가능성이 적고, 예방 용도로도 사용 가능한 장점이 있다.
항체치료제는 코로나 19 대항 항체를 감염자에 주입하는 방식으로, 예방을 위해 인체 스스로 항체를 생산하도록 유도하는 백신과 다르다. 항체치료는 감염됐던 도널드 트럼프 미 대통령이 극찬하면서 세계적으로 주목을 받았다. (다만 트럼프 대통령이 입원 당시 사용한 항체치료제는 미 리제네론사의 것으로, 릴리 치료제는 아니었다.)
▶ 스파이크 단백질에 대한 설명과 모더나/화이자 백신 (mRNA 백신)과의 차이점에 대해서는 이전 포스팅에서 언급한 적 있으니 참고 madeinjj.tistory.com/28
영국에서 유행중인 변이 코로나바이러스에 관하여 (SARS-CoV-2 VUI 202012/01)
최근 걱정이 많아지고 있는 코로나바이러스 변이체에 대한 정보를 간단히 서술해봅니다. ^_^ 1. 정식 명칭 SARS-CoV-2 VUI 202012/01 또는 B.1.1.7 - Variant Under Investigation, year 2020, month 12, variant..
madeinjj.tistory.com
3. Bamlanivimab (LY-CoV555)의 개발 현황?
현재 2020년 11월을 기해 FDA 긴급사용승인 (Emergency Use Authorization, EUA)를 획득한 상태이다.
LY-CoV555에 대하여 다양한 임상시험이 진행 중이며, 크게 아래와 같이 나눌 수 있을 듯
1) 경증도에서 중증도 환자의 치료(BLAZE-1, ACTIV-2)
2) 중증 이상의 입원 환자의 치료(ACTIV-3)
3) 병원 내 의료진, 근무자 또는 노출 위험이 있는 사람에 대한 예방(BLAZE-2)
BLAZE는 임상의 주체가 릴리이고, ACTIV는 NIAID가 지원하며, ACTIV 임상은 LY-CoV555만 사용한다.
| 시험명 | BLAZE-1 (2상) | BLAZE-2 (2상) | ACTIV-2 (2/3상) | ACTIV-3 (2/3상) |
| 치료단계 | Mild to moderate (경-중증) |
Post-exposure propylaxis (예방) | Ambulatory (외래환자) | Hospitalized (입원환자) |
| 모집군 | 최근 경/중증으로 진단된 COVID-19환자 | COVID-19에 노출될 가능성이 있는 시설의 근무자 또는 거주자 | 외래 환자 | 중증 (Severe) 입원환자 |
| 모집수 | 800명 이상 | 2,400명 | 2상: 220명 3상: 1,800명 |
2상: 300명 3상: 700명 |
| Location | 미국 | 미국 | 미국 내/외 | 미국 내/외 |
| 치료군 | Bamlanivimab 단독 또는 etesevimab 병용 | Bamlanivimab | Bamlanivimab | Bamlanivimab + SOC (Remdesivir) |
| Type | Randomized, double-blind, Placebo-controlled | Randomized, double-blind, placebo-controlled | Multicenter, adaptive, randomized, blinded controlled | Multicenter, adaptive, randomized, blinded controlled |
| 목적 | 입원환자 및 사망자의 감소, 바이러스양 (Viral load)의 감소 | 감염 방지 | 2상: 증상 발현기간 감소, 비강도말검사 시 바이러스가 검출되지 않는 환자 수 증가 3상: 입원환자/사망자 감소 |
회복환자 증가 |
| 진행상황 | 진행 중 - EUA를 위해 FDA제출 - 입원위험률 감소 |
진행 중 (21년 3월 1차 종결) |
진행 중 (20년 11월 1차 종결) |
중단 (유효성부족, 실패) |
| Sponsor Collaborator |
일라이릴리 | 일라이릴리 미국 국립 알레르기/전염병연구소 (NIAID) |
미국 국립보건원 (NIH), NIAID, Operation Warp Speed | 미국 국립보건원 (NIH), NIAID, Operation Warp Speed |
자, 눈치 빠른 분은 알아보실 수 있으시려나.. (붉은색 폰트!!)
긴급사용승인 (EUA)을 위해 제출된 시험 (BLAZE-1) 결과와, 맨 앞 뉴스 기사에 실린 임상시험 (ACTIV-3)은 다르다.
4. 긴급사용승인을 획득했다는데 그럼 COVID-19 치료제로 허가받은 것 아닌지?
위에 기술했듯이, 긴급사용승인 (EUA)는 BLAZE-1 임상시험의 기반으로 승인되었다.
따라서, 승인된 투여대상은 BLAZE-1 임상시험 대상과 유사하다고 보면 된다.
"The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has issued an Emergency Use Authorization (EUA) to permit the emergency use of the unapproved product bamlanivimab for the treatment of mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID19) in adults and pediatric patients (12 years of age and older weighing at least 40 kg) with positive results of direct SARS-CoV-2 viral testing, and who are at high risk for progressing to severe COVID-19 and/or hospitalization." - www.fda.gov/media/143603/download
즉, 아직 입원하지 않은 12세 이상, 체중 40kg가 넘는 경증 (mild to moderate) 코로나바이러스 환자 또는 고령이나 기저질환 탓에 중증 (severe) 환자가 될 위험이 큰 사람을 대상으로 투여가 가능하다.
추가적으로, COVID-19 감염으로 인해 입원 또는 산소치료가 필요하거나, 기존에 기저질환 등의 이유로 산소포화도가 낮아서 산소치료가 요구되는 환자들에게는 투여가 금지되어 있다. 즉 단순 경증환자가 아닌, 집중적인 산소치료가 필요한 중증환자들을 대상으로는 투여가 허락되지 않는다.
릴리와 유사한 리제네론사의 항체치료제 또한, 긴급사용승인을 획득한 상태이다.
▶자세한 내용은 FDA Fact sheet 참고 www.fda.gov/media/143602/download
5. 그럼 긴급사용승인의 근거가 된 BLAZE-1 임상시험의 결과는 어땠길래?
- 경증도에서 중증도 환자를 대상으로 1) 바이러스 감소가 (viral load)가 어떻게 차이 나는지, 2) 증상과 3) 입원율에 어떻게 개선이 되는지를 확인한 시험이다.
LY-CoV555 단독 투여군
- 700, 2,800 또는 7,000 mg 투여
- 2,800 mg 투여 시 가장 효과가 좋았지만, 대조군 (LY-CoV555를 투여받지 않은 시험자)와 비교해서, 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다 (p=0.87). (=위의 그래프를 보자. 빨간색과 초록색이 크게 차이가 나지 않고 비슷하다.)
LY-CoV555 (2,800 mg) + LY-CoV016 (2,800 mg) 병용투여군
- 11일 차에, 바이러스 감소가 효과가 있음을 확인 (p=0.011)하였고, 7일 차에 그 효과가 가장 좋았다 (p<0.001).
또한, 투여로 인해서 환자의 입원율이 얼마나 차이가 나는지를 확인한 결과, 29일 차에 투여군의 입원율은 1.6%로, 대조군의 6.3% 대비 낮아진 것으로 나타났다. 특히, 위험도가 높은 65세 이상의 고령환자 등에서 대조군이 14.6% 대비, 입원율 4.2%로 큰 차이를 보이는 것으로 나타났다. 입원율과 관계가 있는 증상 또한, 그 심각도가 2일 차부터 감소하는 것으로 보였다.
그리고 요즘 큰 화제가 되고 있는..(?) 안전성 또한, 대조군과 대비해서 큰 차이가 없는 것으로 나타났다고 보고하였다.
이러한 결과를 바탕으로, 지난 10월 7일에 미 FDA에 긴급사용승인을 신청하였던 것이다.
그리고, 릴리 측은 “코로나 19 확진 판정을 받은 후 최대한 빨리, 증상이 나타난 때부터 10일 안에 투여해야 한다”며 신속한 유통의 중요성을 강조하고 있다.
▶ 해당 임상시험에 대한 자세한 중간 결과 (interim report)를 확인하고 싶다면.. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029849
6. ACTIV-3은 이미 10월에 중단된 시험이었다.
긴급사용승인을 신청했던 10월 7일만 하더라도, 항체치료제의 승인에 대해 이미 코로나를 극복할 수 있을 것이라는 기대감에 많이 차있었던 것 같다. 하지만 릴리는 일주일 뒤인 10월 14일에, DSMB (데이터 안전성 모니터링 위원회)의 권고에 따라 환자의 안전을 위해, '병원에 입원한 중증 이상의 환자'를 대상으로 한 ACTIV-3 임상이 중단됨을 발표하였다. (▶ 해당 기사)
당시 임상 중단 원인에 대해서는 여러 추정이 있었는데, 그중 하나는 릴리의 최대 생산공장인 Branchburg의 FDA 실사 결과에 따른 것이 아닌가라는 의심을 했었다. 특히 임상시험에 사용된 bamlanivimab이 해당 공장에서 생산되었을 가능성이 있기 때문에, 생산품질에 영향을 줄 수 있는 데이터 처리과정 (data handling)에 문제가 있고, 즉각적인 조치를 취해야 한다는 OAI (Official Action Indicated) 권고가 가지는 의미가 꽤 컸을 수 있다.
하지만 당시 릴리는 BLAZE-1 임상에 사용된 bamlanivimab의 생산 문제에 대한 언급은 하지 않았고, BLAZE-1은 경증환자에 2,800 mg을, ACTIV-3에서는 그보다 높은 용량인 7,000 mg을 중증환자에게 투여한 것을 강조함으로써, 고용량 투여받았을 때 안전성에 문제가 있는 것이 아닌가?라는 의문을 자아냈던 것 같다.
그리고 그 뒤인 10월 26일, ACTIV-3 임상의 주체인 미 NIAID에서 성명을 내어, 안전문제에 대한 걱정은 없었지만, 항체치료제로서 효과가 없다고 판단하였다고 발표하였다. (▶ 해당 성명)
그리고, 국내에는 항체치료제가 효과가 없다는 아주 자극적인 기사들이 퐁퐁 솟아났다!
7. 다시 돌아가서, 저 앞의 기사와는 무슨 관계라는 것인지?
사실 지금 포스팅에서 하고 싶은 말을 하려고 배경 설명이 길었는데, 결론은
"오늘 나온 기사는 이미 10월에 중단 발표된 임상시험에 대한 시험 결과가 논문에 개제 되었다는 내용입니다"
그러니 이미 중단한다고 발표했던 내용이라니 참고하라는 것이지요. 그 임상 결과에 대한 자세한 내용은 이미 여러 기사 및 포스팅에서 쉽~게 설명하고 있으니 따로 기재하진 않을 예정 (▶ 참고기사, 참고 블로그)
8. 그럼 항체 치료제는 희망을 버려야 하는 것인가?
이론적으로는 항체 치료제는 코로나바이러스의 스파이크 단백질을 무력화하여 숙주의 세포로 감염시키는 것을 방지하므로 바이러스의 수를 감소시키는 데에 기여할 순 있어도, 아쉽게도 바이러스의 빠른 증식 속도가 이를 압도하는 경우가 많습니다.
따라서, 실제 환자가 악화되는 것을 방지하는 것, 즉 면역의 개선에 있어서는 기여하는 부분이 적을 수밖에 없기 때문에 이미 상태가 심각한 중증 환자에게는 효과가 없을 수밖에 없다 라는 생각입니다만.. 어쨌든, 안정성 문제도 있고 (또한 비용도) 해서 고용량의 치료제를 무한으로 투여할 수도 없는 노릇이기에, 치료 효과가 제한적으로 나타나는 것이라고 할 것이라 보입니다.
앞에서 계속 설명했듯, bamlanivimab은 치료효과를 보인다기보다, 경증환자의 입원 가능성을 낮추는 정도의 효과만 보였을 뿐이고, 사망 위험도를 감소시키거나 중증 환자에게의 효과를 보이는 것에 대해서는 검증되지 못한 상태이기 때문에 별로 놀랍지는 않... 았는데.... 아까 그 기사의 댓글을 보니 뭔가 무시무시하더군요. 사실 그걸 보고 이 포스트를 써보아야겠다고 생각한 거라서..
궁금해하실지는 모르겠지만, 또 다른 미국 바이오제약사인 리제네론 또한, 항체치료제인 ‘REGN-COV2’를 개발하고 있습니다. REGN-COV2는 단일클론항체 2개를 섞어서 만들었고 (REGN10933, REGN10987), 코로나 19에 감염됐던 트럼프 대통령이 이 약물을 투여받고 극찬해 유명세를 치뤘지만, 마찬가지로 입원이 필요하지 않은, 경/중증도 감염환자를 대상으로 한 임상 시험에서 병원 방문 및 입원 가능성을 낮춘다는 정도만 보고되어 있기 때문에 (3% vs 9%), 치료 효과 및 부작용에 대한 검증은 계속 요구될 것입니다.
특히 항체치료제의 문제점과 한계점은..
1) 투여된 치료제를 우리 몸에서 이질적인 항원 (적)으로 인식하는 바람에, 치료제를 제거하기 위한 대항 항체 (anti-drug antibody)가 생성되어 효능이 감소하는 것
2) 그리고 이미 앞전에 포스팅한 적 있었던, 스파이크 단백질에 변이가 일어나 치료제가 인식을 하지 못하게 되어, 효능이 감소하는 것
등의 문제가 있을 수 있겠습니다. 그리고 아마 비싼 가격과 상대적으로 늦어지는 개발 타임라인 등이 문제가 될 듯해요.
릴리와 우리나라 기업인 셀트리온의 항체 치료제도, 단일클론항체이기 때문에, 결국 한 종류의 스파이크 단백질만 인식을 할 것이기 때문이죠. (변이에 대응하는 것이 관건이라고 저번 포스팅에도 기술한 적 있습니다)
다만 위의 문제점에도 불구하고, 지금 현재 투여되고 있는 백신들이 효능을 보여 감염자의 수와 확률을 감소시키고, 비록 코로나 19에 감염이 되었더라도, 개발된 치료제가 적절한 시기에 투여되어, 중증환자로 발전하는 환자의 수를 감소시키는 데에 기여할 수 있다면, 충분히 치료제로서 그 목적을 달성한다고 생각되긴 합니다 (꼭 100% 완치가 가능한 약물이라는 건 없으니까요).
결국 사실 저희 오빠한테 설명해주려고 쓴 글인데, 본인 관심사는 아마 아래 세 기사에 더 있지 않을까 싶네요.
아마 이 글을 보시는 분들 또한 비슷하리라 생각이 드네요.
삼성바이오로직스
셀트리온
그리고 이건 오늘 기사인데, 포스팅 내용이 해당 기사를 이해하시는데 도움이 되었으면 합니다 :)
참고자료
Fact Sheet (Eli Lilly) - Baricitinib http://e.lilly/3gxPPzM
Fact Sheet (Eli Lilly) - Bamlanivimab https://e.lilly/31QdViR
Bamlanivimab Emergency Use Authorization Letter (긴급사용승인). FDA. Nov 10, 2020
www.fda.gov/media/143602/download
Fact sheet for Healthcare Providers EUA of Bamlanivimab. FDA.
www.fda.gov/media/143603/download
Chen P et al., SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19, NEJM, Oct 18, 2020 (BLAZE-1 임상결과) www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029849
Statement—NIH-Sponsored ACTIV-3 Trial Closes LY-CoV555 Sub-Study. NIAID, Oct 26, 2020
www.niaid.nih.gov/news-events/statement-nih-sponsored-activ-3-trial-closes-ly-cov555-sub-study
A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19, NEJM, Dec 22, 2020 (ACTIV-3 임상결과)
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2033130
NEJM "릴리 단일클론 항체치료제, 코로나 입원 환자에 효과 없어". 한국경제. Dec 25, 2020
news.naver.com/main/read.nhn?mode=LSD&mid=shm&sid1=105&oid=015&aid=0004473444
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